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靶向救援迎新進展，信號通路成運籌帷幄熱門。

胃癌（GC）是一種高發的惡性，是大家癌癥患者圓寂的第二大原因 [1] 。由于其歸隱性強、難以檢測，胃癌發病率高且預后不良。系統性化療、放療和手術切除等傳統帶療門徑雖被世俗領受，但時常難以贏得安定療效，導致胃癌患者的5年生活率極低 [2.3] 。現時，靶向救援和免疫救援已成為國表里運籌帷幄的熱門限度，這些門徑在救援胃癌方面展現出廣大后勁。本文聚焦于胃癌發生發展的干系信號通路，以及靶向救援最新進展與哄騙，旨在為胃癌的臨床救援提供新的念念路 [4] 。

胃癌中的關節靶點

基于基因抒發譜交互分析（GEPIA）的運籌帷幄揭示，當編碼CD73的NT5E基因高抒發時，胃癌患者的生活期會顯耀裁減。CD73，又稱糖基磷脂酰肌醇錨定酶，能將腺苷酸（AMP）催化編削為腺苷和無機磷酸。腺苷通過扼制CD8+T細胞和當然殺傷（NK）細胞的浸潤與功能，進而闡揚抗腫瘤免疫作用。但是，CD73的酶促活性雷同能扼制宿主免疫系統，促進腫瘤進展，因此被視為胃癌救援中的一個進擊靶點。

腫瘤微環境（TME）在腫瘤進展中飾演著至關進擊的變裝。其中，腫瘤干系巨噬細胞（TAM）可細分為M1型和M2型。在Th2細胞因子（如IL-4、IL-10、TGF-β1）和免疫復合物的作用下，（VEGF）會調換巨噬細胞向M2型編削。M2型巨噬細胞過度產生VEGF、吲哚胺-2,3-雙加氧酶（IDO）和編削孕育因子-β（TGF-β），從而扼制T細胞活性，促進血管生成，加快胃癌的進展。

CSF-1/CSF-1受體（CSF-1R，附庸于血小板源性孕育因子受體家眷）信號通路對巨噬細胞的存活偏執從M1型向M2型的編削至關進擊。當今，已有多種針對CSF-1/CSF-1R的單克隆抗體參預臨床陶冶階段，為胃癌救援提供了新的可能。

甲胎卵白陽性胃癌（AFPGC）是一種荒原的胃癌亞型，其預后更差，侵襲性更強。運籌帷幄標明，靶向CCNE1和ERBB2（HER2）在救援AFPGC中贏得了顯耀收效。此外，針對扼制B7家眷成員的免疫查驗點也為胃癌患者帶來了新的救援但愿。B7家眷分子包含多個成員，其中體式性細胞圓寂配體1（PD-L1）與體式性細胞圓寂卵白-1（PD-1）的伙同可險峻T細胞活化，扼制腫瘤免疫，促進腫瘤細胞增殖。與PD-L1比擬，PD-L2的抒發更為受限且頻率較低，但其對PD-1的親和力卻跨越2至6倍。聚攏使用這兩種扼制劑可扼制T細胞受體（TCR）介導的T細胞增殖和干系細胞因子的產生。

環狀RNA（CircRNA）和輕微RNA（miRNA）這兩類非編碼RNA也在胃癌的發生發展中闡揚著進擊作用。CircRNA在胃癌中格外抒發，參與了胃癌細胞的增殖、轉移、侵襲和凋一火等歷程。字據功能，CircRNA可分為致癌性circRNA和抗癌性circRNA，它們可能是胃癌的潛在救援靶點，并有可能行為胃癌會診的生物秀氣物。雷同，miRNA也參與了干細胞的守護和更新，與腫瘤血管生成和轉換密切干系。致癌性miRNA通過影響胃癌細胞的雕琢、轉換和侵襲等階梯，導致細胞周期失調并扼制凋一火，因此亦然胃癌救援的新靶點。

胃癌的靶向救援進展

HER2 靶向救援

HER2屬于東談主類表皮孕育因子受體（EGFR）家眷。在大家邊界內，胃癌中HER2的過抒發陽性率介于7.3%至20.2%之間。當HER2行為癌基因闡揚作用時，其擴增會導致細胞膜上卵白質過度抒發，進而使細胞惡變為惡性腫瘤細胞。多項運籌帷幄標明，與遍及東談主比擬，晚期胃癌（AGC）患者的HER2卵白抒發水平顯耀升高，這與患者預后不良密切干系。

針對HER2陽性胃癌的靶向救援已贏得顯耀進展。曲妥珠單抗是一種抗HER2單克隆抗體，通過勝利伙同受體細胞外域，特異性靶向HER2卵白，阻斷HER2介導的信號傳導，并促進抗體依賴性細胞毒性，從而導致HER2抒發細胞圓寂。在DESTINY-Gastric01運籌帷幄 [5] 中，評估了HER2靶向抗體偶聯藥物德曲妥珠單抗在HER2陽性AGC患者中的療效。與化療組比擬，接納德曲妥珠單抗救援的患者總生活期（OS）更長（中位OS：12.5個月 vs 8.4個月），夸耀出對HER2陽性胃癌患者臨床獲益的顯耀改善。

在AGC或胃食管伙同部癌（GEJC）患者中，與單獨化療比擬，曲妥珠單抗聚攏含鉑和氟尿嘧啶的化療決策顯耀改善了OS，且在高HER2陽性抒發率患者中的療效優于低HER2抒發患者 [6] 。帕博利珠單抗是一種PD-1抗體，對PD-1具有高親和力，可扼制PD-1與PD-L1和PD-L2的伙同，從而增強活化T細胞的抗腫瘤作用。在上述救援決策中加入帕博利珠單抗后，轉換性HER2陽性GEJC患者的無進展生活期（PFS）顯耀改善，尤其是PD-L1復合陽性評分≥1的患者 [7] 。

血管生成靶向療法

腫瘤孕育所需的養分物資由血管提供。因此，腫瘤發展時常伴跟著更生血管的變成。在莫得更生血管變成的情況下，實體腫瘤的直徑不錯保捏在2-3毫米，這有意于患者的救援。淌若腫瘤不發生轉換或轉換較少，抗腫瘤效用會得到普及。腫瘤的局部浸潤和遠方轉換齊依賴于血管生成，血管生成在腫瘤的發生、發展和轉換中起著進擊作用。因此，抗血管生成已成為癌癥救援的新階梯。盛大運籌帷幄聚焦于開導抗血管生成的救援計謀，極度是針對血管內皮孕育因子（VEGF）和血管內皮孕育因子受體（VEGFR）的靶向療法。這些分子在GC等腫瘤組織中的抒發水平顯耀高于遍及組織，因此成為了抗血管生成救援的進擊靶點。

Claudins 干系靶點

Claudin是新式精采銜接卵白家眷，參與上皮細胞和內皮細胞間的互相作用，關于守護細胞極性和險峻膜卵白格外移動具有進擊作用。運籌帷幄標明，Claudin通過多種信號通路和酶促進腫瘤的發生和發展，并參與炎癥、存活、增殖和轉換等腫瘤進展歷程。

其中，Claudin18是運籌帷幄最為世俗的Claudin家眷成員之一。運籌帷幄標明，Claudin18抒發下調與早期胃癌侵襲性增多密切干系。而CLDN18.2行為Claudin18的一種剪接變體，在胃黏膜中呈現各異抒發陣勢，并在惡性編削歷程中具有貫通的細胞外環，這為針對其進行靶向救援提供了有意要求。此外，CLDN18.2在原發性和轉換性胃癌、胰腺癌和卵巢癌等多種腫瘤中均有抒發，進一步說明了其行為癌癥救援靶點的后勁。

其他信號通路干系靶點

頻年來，信號通路干系靶點已成為癌癥救援限度的運籌帷幄熱門。這些信號通路在腫瘤的發生、發展和耐藥歷程中闡揚著進擊作用，因此，針對這些靶點的救援計謀為癌癥患者提供了新的救援但愿。

PI3K/AKT/mTOR信號通路在GC等腫瘤的發生和發展中飾演著中樞變裝。該通路主要由磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）和卵白激酶B（PKB/AKT）兩個關節組分組成。PI3K的激活依賴于多種孕育因子、激素和細胞因子與受體酪氨酸激酶（RTK）或G卵白偶聯受體（GPCR）的伙同。一朝激活，PI3K會觸發一系列卵白激酶的激活，包括mTOR的卑劣激活，進而促進腫瘤細胞的存活、增殖、黏推獎轉移。值得牢固的是，PI3K/AKT/mTOR信號通路的格外激活還與HER2擴增型胃癌患者對HER2靶向救援的耐藥性密切干系。

絲裂原活化卵白激酶（MAPK）信號通路行為真核信號傳導網羅的關節組成部分，在細胞增殖、分化、凋一火和應激響應等歷程中闡揚著至關進擊的作用。MAPK信號通路包含多條不同的通路，其中RAS/RAF/MEK/ERK信號通路最為知名。在這條通路中，RAS的激活會與其卑劣卵白（如RAF）互相作用，導致RAF激酶功能的激活。激活的RAF激酶隨后與MEK伙同，進而激活ERK。RAF卵白家眷包括BRAF、ARAF和CRAF，其中BRAF基因在多種癌癥中的突變率高達7%-10%。BRAF和RAS基因的突變會格外激活MAPK信號通路，并增強PI3K/AKT/mTOR通路的活性，這些通路協同作用，共同促進腫瘤的孕育、存活、增殖、血管生成和轉換。

TP53信號通路在胃癌等腫瘤中的作用也備受暖熱，使其成為靶向救援的潛在靶點。TP53主要調控DNA配置歷程，并退換細胞周期、凋一火和分化等關節生物學歷程。據報談，寥落75%的胃癌患者TP53抒發水平較高，而在通盤胃癌患者中，TP53基因的突變率可高達30%。DDIT4是一種DNA毀傷調換的轉錄物，與遍及組織比擬，在胃癌組織中的抒發水平顯耀升高。DDIT4通過激活TP53和MAPK信號通路，促進胃癌細胞的增殖和腫瘤變成。

·論斷·

胃癌對大家健康組成了廣大挾制，其救援門徑的研發一直是醫學限度的進擊課題。當今，臨床上仍是開導出多種救援妙技，包括放療、化療、靶向救援、ICIs以及癌癥疫苗等，這些救援門徑在一定進程上普及了胃癌患者的生活率和生活質料。

其中，靶向救援的問世為胃癌救援帶來了新的朝陽。它不僅為臨床管制提供了新的念念路，也極地面加深了對癌癥發生、發展機制的交融。跟著運籌帷幄的不時深化，胃癌救援的明天將愈加開闊。靶向救援、免疫救援、放療、化療以及聚攏救援等多種救援妙技的組合哄騙，將為患者提供更多元化、更個性化的救援遴薦。

極度是針對HER2、VEGFR等已知靶點的救援，以及ICIs（如PD-1/PD-L1、CTLA-4）的免疫救援，仍是在胃癌救援中贏得了顯耀的療效。此外，新興靶點如CAR-T、TCR-T以及CLDN18.2等也為胃癌救援提供了新的運籌帷幄所在。這些新式救援門徑的探索和哄騙，有望進一步普及胃癌的救援效用，為患者帶來更好的預后。

但是，新式救援門徑的研發和哄騙仍然瀕臨諸多挑戰。如何探索出愈加靈驗、安全的救援門徑，如何已畢個性化救援，以及如何深化了解藥物耐藥機制等問題齊需要進一步深化運籌帷幄。同期，發現可靠的生物秀氣物關于胃癌的早期檢測、預后評估以及救援評價也至關進擊。這些問題的處置將有助于更好地管制胃癌患者，普及他們的生活率和生活質料。

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參考文件：

[1]Joshi SS, Badgwell BD. Current treatment and recent progress in gastric cancer. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):264-279.

[2]Wang J, Du L, Chen X. Adenosine signaling: Optimal target for gastric cancer immunotherapy. Front Immunol. 2022 Sep 16;13:1027838.

[3]Smyth EC, Nilsson M, Grabsch HI, van Grieken NC, Lordick F. Gastric cancer. Lancet. 2020 Aug 29;396(10251):635-648.

[4]Wu M, Yuan S, Liu K, Wang C, Wen F. Gastric Cancer Signaling Pathways and Therapeutic Applications. Technol Cancer Res Treat. 2024 Jan-Dec;23:15330338241271935.

[5]Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced gastric cancer: exploratory biomarker analysis of the randomized, phase 2 DESTINY-Gastric01 trial. Nat Med. 2024 May 14.

[6]Bang YJ,et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97.

[7]Janjigian YY,et al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2023 Dec 9;402(10418):2197-2208.

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